Article original datant du 20/05/22
Alors que des vagues de nouveaux variants de coronavirus circulent dans le monde, une chose est devenue claire : l’immunité humaine contre le virus s’affaiblit avec le temps.
Pour maintenir une protection durable contre le virus à l’origine du Covid-19, les scientifiques travaillent jour et nuit à la mise au point de vaccins de nouvelle génération. Mais certaines des nuances qui expliquent pourquoi et comment l’immunité contre le Covid-19 s’estompe restent un mystère.
Les baisses les plus marquées de l’immunité – qui surviennent environ quatre à cinq mois après la vaccination et jusqu’à huit mois après l’infection, mais qui peuvent varier – concernent les symptômes du Covid-19, l’infection et la maladie. La protection contre les conséquences graves, l’hospitalisation et le décès reste beaucoup plus élevée pendant une période plus longue, mais même cette protection diminue dans une certaine mesure, en particulier chez les personnes âgées et celles dont la fonction immunitaire est compromise.
Depuis les premiers jours de la pandémie, les scientifiques savent que le coronavirus porte une structure appelée protéine spike, et qu’il utilise cette couronne de spikes pour entrer dans les cellules qu’il attaque. Nos vaccins Covid-19 créent des anticorps contre ces protéines spike qui se lient aux sites d’ancrage du virus, l’empêchant ainsi d’infecter nos cellules.
Pourtant, notre filet de sécurité contre le virus s’amenuise, en partie parce que le virus évolue comme un fugitif qui se déguise : il subit des mutations qui modifient la forme de ses protéines spike de telle sorte qu’il est moins reconnaissable pour notre système immunitaire.
Mais il y a une autre pièce du puzzle de l’immunité que les scientifiques tentent de résoudre de toute urgence, à savoir si une partie de cette baisse de notre protection peut être le résultat de la technologie ARNm utilisée pour fabriquer certains vaccins contre le Covid-19, comme ceux développés par Moderna et Pfizer/BioNTech, qui ont été les premiers au monde à utiliser cette plateforme.
« Certaines plateformes vaccinales offrent un degré de protection très élevé, mais la durabilité n’est pas très longue », a déclaré le Dr Anthony Fauci, directeur des Instituts nationaux des allergies et des maladies infectieuses (NIAID), dans une interview accordée à CNN.
Fauci a déclaré que la technologie ARNm pourrait être l’une d’entre elles.
Lors des essais cliniques, les nouveaux vaccins à ARNm se sont révélés étonnamment efficaces pour protéger les gens contre les maladies, les hospitalisations et les décès, du moins à court terme. Selon M. Fauci, les vaccins à ARNm présentent également d’autres avantages. Il est relativement rapide et facile de les remodeler pour mieux les protéger contre de nouvelles variantes, par exemple.
« Nous avons une très bonne plateforme avec l’ARNm », a déclaré M. Fauci. « Mais essayons d’être meilleurs. Car notre expérience, qui est peut-être propre au coronavirus, mais j’en doute, est que l’on peut être meilleur sur la durabilité de la réponse. »
Nous devons améliorer nos plates-formes.
Pour être juste, M. Fauci a déclaré que nous ne saurons pas combien de temps l’immunité induite par ces types de vaccins peut durer jusqu’à ce que l’ARNm soit utilisé pour fabriquer des vaccins contre un autre type d’agent pathogène, peut-être un qui ne change pas autant que le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le Covid-19.
Il faudra peut-être attendre des années avant d’obtenir des réponses définitives.
En attendant, a-t-il dit, nous ne pouvons pas attendre. Nous devons améliorer les vaccins si nous voulons maintenir le Covid-19 à distance.
« Nous avons de très bons vaccins, mais nous devons améliorer les plateformes et les immunogènes, peut-être avec des adjuvants qui nous permettent d’avoir une protection plus durable », a déclaré M. Fauci. Les adjuvants sont des ingrédients supplémentaires dans les vaccins qui les aident à mieux fonctionner.
D’autres experts sont d’accord.
Deepta Bhattacharya dirige un laboratoire à l’université de l’Arizona où il étudie la durée de vie des plasmocytes, un type de cellule à longue durée de vie qui fabrique des anticorps protecteurs. Il s’intéresse également à la manière dont les différentes technologies de vaccination influencent la persistance de ces cellules dans notre organisme.
Ce que nous pouvons dire après plus d’un an d’expérience avec les vaccins à ARNm, c’est que leur protection commence par être élevée mais semble s’estomper plus rapidement que l’immunité qui subsiste après une infection par le Covid-19, selon Bhattacharya.
« Quelques études ont été menées côte à côte pour comparer les vaccins à ARNm à l’immunité induite par l’infection, et il semble qu’ils glissent un peu plus vite que cela », a déclaré Bhattacharya.
Il a toutefois précisé que la protection après une infection varie beaucoup d’une personne à l’autre, car le système immunitaire de chacun est un peu différent. Il n’y a pas de bon moyen de savoir, à l’heure actuelle, comment le système immunitaire d’une personne donnée réagit à un vaccin, d’où l’importance de se faire vacciner, même si l’on a déjà eu le Covid-19.
Il a ajouté qu’en comparant les performances des vaccins à ARNm à celles des vaccins à vecteur adénoviral, tels que ceux mis au point par AstraZeneca et Johnson & Johnson, on constate que les gens produisent initialement beaucoup plus d’anticorps après avoir été vaccinés avec un vaccin à ARNm, mais que ces niveaux semblent chuter assez rapidement vers six mois. Les vaccins adénoviraux utilisent un autre virus comme cheval de Troie pour introduire en douce dans les cellules les instructions nécessaires à la fabrication des protéines de pointe.
Avec les vaccins à vecteur adénoviral, les taux d’anticorps ne semblent pas grimper aussi haut au départ qu’avec les vaccins à ARNm, mais ils semblent persister plus longtemps à ces niveaux inférieurs, ce qui indique une différence dans la réponse de l’organisme à ces vaccins que nous ne comprenons pas entièrement.
La période de suivi de l’étude s’étendait du 7 décembre 2020, date à laquelle les vaccins ont été administrés pour la première fois au personnel de santé au Royaume-Uni, au 21 septembre 2021, et n’inclut donc pas les contaminations par le variant Omicron.
Les travailleurs de la santé ayant reçu deux doses du vaccin à vecteur adénoviral d’Astrazeneca étaient environ 58 % moins susceptibles de contracter une infection au Covid-19 que les personnes non vaccinées, jusqu’à environ deux mois et demi après la vaccination, mais l’efficacité de ce vaccin semblait augmenter avec le temps, réduisant le risque d’infection de plus de 70 % environ sept mois après une deuxième dose.
Les travailleurs de la santé qui ont contracté une infection au virus du Covid-19, la plupart d’entre eux en mars 2020, avant l’ère des vaccins, avaient initialement environ 86 % moins de chances d’être réinfectés, et cette protection a duré jusqu’à un an. Après un an, elle est tombée à environ 69 % chez les travailleurs non vaccinés, ce qui reste supérieur à la protection offerte par les vaccins à ARNm seuls.
Les travailleurs qui avaient attrapé le Covid-19 et qui ont ensuite été vaccinés ont bénéficié de la meilleure protection de toutes, avec un risque réduit de plus de 90 % de contracter à nouveau le Covid-19, et cette protection combinée est restée élevée pendant toute la durée de l’étude, soit plus de 9 mois.
Cette preuve et d’autres études, a déclaré Bhattachayra, suggère que notre immunité contre le Covid peut être modifiée pour la faire durer plus longtemps.
« Je pense qu’il est juste d’exiger davantage de nos vaccins et qu’ils maintiennent cette protection plus longtemps », a déclaré M. Bhattachayra.
« Je pense qu’il y a encore très clairement une marge d’amélioration parce qu’il y a certains vaccins qui font mieux » en termes de durabilité, a-t-il dit. « Il n’y a aucun doute là-dessus ».
D’autres vaccins ont dû être améliorés afin d’être plus durables.
À partir de l’âge de deux mois, les médecins recommandent de vacciner les bébés contre l’Haemophilus influenzae, ou Hib, une bactérie commune qui peut provoquer des infections graves si elle envahit les poumons, le sang ou le cerveau. Ces bactéries sont recouvertes de chaînes de sucres, ou polysaccharides, qui permettent de les masquer à notre système immunitaire.
Dans les années 1980, les scientifiques ont découvert qu’il était possible d’utiliser ces chaînes de sucre pour fabriquer un vaccin destiné à protéger les enfants contre les infections graves.
« Le premier vaccin anti-Hib était un vaccin polysaccharide, mais il n’a pas induit de taux d’anticorps à long terme, si bien que nous ne l’utilisons même plus aujourd’hui », a déclaré le Dr Gregory Poland, un expert en maladies infectieuses qui étudie la manière dont le système immunitaire réagit aux vaccins à la Mayo Clinic au Minnesota.
Le vaccin Hib actuel contient toujours les chaînes de sucre, mais elles sont liées à des morceaux de protéines qui stimulent une autre partie du système immunitaire pour mieux se souvenir de la bactérie. C’est ce qu’on appelle un vaccin conjugué protéique.
Le vaccin antipneumococcique contre la pneumonie est un autre exemple de vaccin qui n’a pas permis d’obtenir une immunité durable. Il s’agissait également d’un vaccin polysaccharidique au départ, mais il a été transformé en un vaccin conjugué protéique après que les chercheurs ont déterminé que ce changement pouvait prolonger sa protection.
Certains vaccins utilisent des ingrédients supplémentaires, appelés adjuvants, pour hyperstimuler le système immunitaire, ce qui augmente la force de la protection qu’ils procurent. Ces types de vaccins sont souvent utilisés pour les personnes âgées et d’autres personnes dont le système immunitaire a besoin d’un coup de pouce supplémentaire, pour ainsi dire, pour fonctionner.
Certains vaccins le font de manière inhérente, simplement en raison de la façon dont ils sont conçus, a déclaré M. Fauci, et les nanoparticules intégrées dans certains vaccins expérimentaux en sont un exemple.
M. Fauci a ajouté qu’il ne sait pas exactement pourquoi la réponse immunitaire déclenchée par les vaccins à ARNm ne serait pas plus durable. Il a cependant quelques théories.
L’un des premiers échecs du développement de la technologie de l’ARNm était que lorsque les chaînes de molécules appelées acides nucléiques étaient injectées à des animaux, elles déclenchaient trop rapidement une réponse immunitaire. Les animaux tombaient malades et leur système immunitaire détruisait ces chaînes – ou instructions – avant que les cellules puissent les lire et construire les protéines qu’elles codaient.
La transformation de ces instructions en vaccins a été rendue possible par le fait que les scientifiques qui les ont développées ont trouvé le moyen d’apporter une modification chimique à l’ARNm afin de le cacher au système immunitaire jusqu’à ce qu’il puisse pénétrer dans les cellules, réduisant ainsi le risque de tomber malade.
« Ils ont modifié la molécule pour en supprimer l’aspect inflammatoire, afin qu’elle puisse être utilisée comme vaccin, ce qui pourrait – et j’ai souligné 15 fois, peut-être – en être la raison », a déclaré M. Fauci.
« Peut-être que si nous utilisons cet ARNm, mais que nous y ajoutons un adjuvant différent, nous pourrions obtenir une très bonne réponse, le meilleur des deux mondes, nous pourrions obtenir le véritable avantage d’un ARNm associé à un peu plus de durabilité, si nous y ajoutons un adjuvant au lieu que la molécule elle-même soit intrinsèquement adjuvante. »
M. Bhattachyra a une autre théorie sur la raison pour laquelle la plateforme d’ARNm pourrait ne pas durer aussi longtemps.
Selon lui, ces vaccins demandent aux cellules de fabriquer des protéines de pointe à partir du virus, puis de les afficher sur leurs surfaces, où elles peuvent être vues par le système immunitaire.
Mais les cellules sont géantes par rapport aux virus – environ 100 fois plus grandes, dit-il, et les virus regroupent environ 25 trimères de protéines de pointe sur leur petite surface, ce qui les rend très denses. Un trimère est un type de composé chimique ou de molécule qui comporte trois parties.
« Je ne sais pas quelle est la densité des protéines spike sur une cellule ; elle n’est peut-être pas aussi élevée que sur un virus, par exemple », a déclaré Bhattachyra. Personne ne sait vraiment à quoi ressemblent les cellules exprimant des pics et dans quelle mesure elles ressemblent au virus qu’elles ciblent.
« Il se pourrait que l’espacement soit assez peu fréquent et que vous n’obteniez tout simplement pas le niveau d’activation que vous souhaiteriez », a-t-il déclaré, ajoutant « c’est une pure spéculation ».
Planifier l’avenir
Les États-Unis sont actuellement à un stade de la pandémie où les responsables de la santé sont confrontés au fait que pour maintenir l’immunité contre le Covid-19 dans la communauté, le pays devra soit administrer des injections de rappel sur une base régulière, voire annuelle, soit déployer un tout nouveau vaccin.
Tous les vaccins ont des forces et des faiblesses – mais certains des principaux experts en vaccins du pays affirment que des recherches plus approfondies doivent être menées sur la durabilité des vaccins Covid-19 actuellement utilisés, ce qui constitue une faiblesse potentielle, car l’immunité induite par le vaccin peut diminuer en quatre à six mois.
Par exemple, lors de la récente vague du variant Omicron aux États-Unis, la protection offerte par les rappels de vaccins a chuté plus de quatre mois plus tard, passant de plus de 90 % à environ 66 % pour la protection contre les visites aux urgences pour le Covid-19 et 78 % pour la protection contre les hospitalisations, a déclaré à CNN le Dr Peter Hotez, analyste médical, virologue et codirecteur du Centre pour le développement des vaccins de l’hôpital pour enfants du Texas.
« La grande inconnue est la suivante : Quelle est la part de ce déclin due à une anomalie liée au variant Omicron ? Ou bien s’agit-il d’une faiblesse de la technologie qui ne tient pas la route ? C’est très difficile à déterminer », a déclaré M. Hotez. « Tous les vaccins ont des forces et des faiblesses, et il se peut que l’ARNm ne produise pas une protection durable. Il se pourrait que vous vous lanciez dans l’utilisation de vaccins à ARNm pour immuniser rapidement une population, la stabiliser, mais qu’au fil du temps, vous deviez revenir avec un stimulant hétérologue qui relève d’une technologie différente. »
M. Hotez, dont le laboratoire a mis au point un vaccin contre le Covid-19 appelé Corbevax, a déclaré que la Maison Blanche devrait convoquer des experts en vaccins dans le cadre d’une réunion spéciale afin de « déterminer avec précision » si la technologie présente cette faiblesse et ce que cela signifie pour les stratégies futures.
Afin de trouver la réponse au maintien d’une protection durable contre le Covid-19, plusieurs groupes de recherche travaillent à la mise au point de vaccins dits de « nouvelle génération », qui visent à induire une protection plus durable, et même de vaccins « pan-coronavirus », qui offrent une protection contre plusieurs variants du coronavirus responsable du Covid-19.
« Comment faire en sorte que les réponses au Covid induites par les vaccins soient plus durables ? Comment rendre plus efficace ce processus d’induction de plasmocytes à longue durée de vie ? C’est la question qui se pose actuellement », a déclaré le Dr Barton Haynes, directeur du Duke Human Vaccine Institute.
« Un certain nombre de groupes travaillent sur les ARNm pour la prochaine génération de vaccins, conscients que, pour que ces vaccins soient plus durables, des progrès doivent être réalisés », a-t-il déclaré.
M. Haynes travaille également sur un autre type de vaccin : une nanoparticule contenant des fragments de la protéine spike du coronavirus. Ce vaccin comprend également un ingrédient qui renforce la réponse immunitaire, appelé adjuvant.
L’un des principaux objectifs à long terme est de créer un vaccin plus universel, capable d’agir contre les nouveaux variants de ce coronavirus, ainsi que contre d’autres qui provoquent des rhumes courants et même contre ceux que nous n’avons pas encore identifiés. Le vaccin à base de protéine est l’un des nombreux vaccins qui ciblent des sites conservés sur la protéine spike – ceux qui ne mutent pas, de peur d’entraver leur capacité à infecter les cellules humaines.
Selon M. Haynes, les recherches menées sur des singes semblent montrer que ce type de vaccin est plus efficace que les vaccins à ARNm pour générer ce type d’anticorps qui assurent une couverture plus large. Cela peut être dû à une combinaison de l’efficacité de l’adjuvant pour stimuler le système immunitaire, et peut-être à la conception de la nanoparticule elle-même, qui ressemble presque à un virus, a-t-il ajouté.
Quelle que soit la plate-forme vaccinale, « nous recherchons tous des formulations qui induiront une immunité durable et de longue durée par les anticorps et d’autres types de cellules T ».
Jusqu’à présent, pendant la pandémie de coronavirus, la protection vaccinale a été mesurée par la présence d’anticorps dans le sang. Les anticorps sont des protéines fabriquées par le système immunitaire pour aider à combattre les infections. Mais le système immunitaire humain ne se limite pas aux anticorps.
Le système immunitaire fait intervenir toute une série d’acteurs, dont les lymphocytes B, qui produisent des anticorps, et les lymphocytes T, qui ciblent les cellules infectées au cours d’une infection – et les lymphocytes T font souvent partie des discussions émergentes sur la durabilité des vaccins.
Une étude publiée dans la revue Cell en janvier a montré à quel point les autres parties du système immunitaire jouent un rôle dans la durabilité de la protection après la vaccination contre le Covid-19.
L’étude a révélé que, chez 96 adultes vaccinés, même si les taux d’anticorps contre les variants du coronavirus diminuaient, les cellules T induites par différents types de vaccins contre le Covid-19 — les vaccins Moderna, Pfizer/BioNTech, Johnson & Johnson et Novavax — étaient capables de reconnaître les variants du coronavirus, y compris Omicron, même si les vaccins ont été développés à partir du coronavirus original.
« Ce qui est important dans notre étude, c’est que nous avons recueilli tous ces échantillons au même endroit, avec les mêmes techniques, et que nous avons mené toutes les expériences de front, de sorte que le test était vraiment équitable », a déclaré Shane Crotty, virologue et professeur à l’Institut d’immunologie de La Jolla, qui est l’un des auteurs de l’étude.
De plus, ces vaccins ont été développés à l’aide de technologies différentes. Moderna et Pfizer/BioNTech sont des vaccins à ARNm. Johnson & Johnson est un vaccin à vecteur viral. Novavax, qui n’est pas encore autorisé pour une utilisation d’urgence aux États-Unis, est un vaccin à base de protéines.
« Les vaccins à ARNm, tant Moderna que Pfizer, ont généré ces quatre catégories : anticorps, cellules B à mémoire, cellules T auxiliaires et cellules T tueuses. Dans l’ensemble, les vaccins à ARNm ont généré le meilleur de ces quatre catégories », a déclaré M. Crotty, ajoutant que chez les personnes vaccinées avec Johnson & Johnson, il semblait généralement y avoir moins de ces quatre catégories et que Novavax semblait générer un peu moins de cellules B à mémoire et nettement moins de cellules T tueuses.
« Il y a donc eu des mélanges différents », a déclaré M. Crotty. « Nos données immunologiques sont généralement cohérentes avec les données sur l’efficacité des vaccins issues des essais cliniques et des études en conditions réelles, selon lesquelles, en général, les vaccins à ARNm sont meilleurs que ceux de J&J en termes de protection contre l’infection mais aussi de protection contre l’hospitalisation, Novavax se situant quelque part entre les deux, mais s’en sortant plutôt bien. »
De nombreux experts semblent s’accorder sur le fait que les discussions concernant les futures stratégies de vaccination contre le Covid-19 devraient s’articuler autour de l’objectif exact des vaccins : prévenir la propagation du coronavirus ou empêcher les gens d’être hospitalisés.
Elle a ajouté que, parmi les vaccins autorisés en cas d’urgence aux États-Unis, le taux de déclin du vaccin de Johnson & Johnson est un peu plus faible que celui des vaccins à ARNm de Moderna et de Pfizer/BioNTech. Toutefois, le niveau maximal de protection offert par le vaccin Johnson & Johnson est inférieur à celui des vaccins à ARNm.
« Ainsi, la quantité brute d’anticorps dans notre sérum diminue à un niveau tel que nous sommes susceptibles d’être infectés et la seule façon de faire remonter rapidement ces anticorps est soit d’être infecté, soit d’être stimulé », a déclaré M. Gommerman.
« Toutefois, si l’on considère l’efficacité contre l’hospitalisation et la maladie grave, les données qui sortent montrent que trois doses du vaccin à ARNm confirment une excellente protection contre l’hospitalisation, la réanimation et le décès », a-t-elle déclaré. « Pour moi, personnellement, je recevrais une quatrième dose si je savais que cela servait des raisons de santé publique. Mais pour moi, personnellement, je ne pense pas avoir besoin d’une quatrième dose pour me protéger contre une maladie grave, une hospitalisation ou un décès. »
Il reste encore beaucoup de questions à résoudre
Il reste encore de nombreuses questions à résoudre concernant les vaccins Covid-19 et l’immunologie, a écrit John Wherry, directeur de l’Institut d’immunologie de l’école de médecine Perelman de l’université de Pennsylvanie, dans un courriel adressé à CNN.
Ces questions sont les suivantes : Combien de temps durent les cellules B et les cellules T à mémoire ? Comment les vaccins contenant le coronavirus original, identifié à Wuhan, en Chine, induisent-ils une mémoire immunitaire efficace contre tous les variants jusqu’à présent ? Quels mécanismes immunitaires assurent la protection contre l’infection par rapport à la protection contre la maladie grave, l’hospitalisation et le décès ? Pourquoi des personnes différentes réagissent-elles différemment à ces vaccins ?
« Ces questions, et bien d’autres, doivent encore trouver des réponses si nous voulons utiliser cette plateforme le plus efficacement possible », a écrit M. Wherry. Ces questions doivent également trouver des réponses dans le contexte de la durabilité des vaccins, d’autant plus que la durabilité de la protection et la durabilité des réponses immunitaires elles-mêmes sont liées, mais pas identiques, selon M. Wherry.
Pour les vaccins à ARNm, « la durabilité de la protection est comparable à celle des autres types de vaccins d’après les analyses que nous avons vues sur les plateformes adénovirales par rapport à l’ARNm. La durabilité des réponses immunitaires – il a été difficile de faire des études comparatives vraiment précises, longitudinalement, sur une période de temps pertinente pour répondre à cette question », a écrit M. Wherry dans son courriel.
Après tout, les vaccins n’existent que depuis environ un an et demi, et les réponses aux questions relatives à la durabilité peuvent être fondées précisément par l’introduction des rappels et l’incidence des infections pernicieuses.
« Ce dernier point est important car il influence considérablement la durabilité des réponses immunitaires au fil du temps », écrit Wherry à propos des infections percutantes. « En résumé, les données recueillies jusqu’à présent semblent très prometteuses en ce qui concerne la durabilité des réponses immunitaires et la protection contre la maladie grave. La protection contre la maladie légère est beaucoup plus difficile pour ce virus et pourrait n’être obtenue que de manière transitoire lorsque les taux d’anticorps sont extrêmement élevés. »
